Лаборатория трансляционных исследований

В лаборатории проводятся фундаментальные исследования на молекулярном, клеточном и тканевом и организменном уровнях с целью установления механизмов патологических процессов и разработки подходов для диагностики и терапии заболеваний человека

Основными научными направлениями лаборатории являются исследования в области онкологии и нейробиологии. Используя передовые достижения клеточной и молекулярной биологии, генной инженерии и конфокальной микроскопии, классические подходы биохимии, биоинформатики и статистики, а также животные и тканевые модели, лаборатория решает проблемы переноса достижений фундаментальной науки в клиническую практику.

Исследования

Создание и оценка онколитических вирусных конструкций для терапии глиом на основе мутационного профиля
В рамках исследования создается перспективный подход для лечения глиом на основе онколитических вирусов, содержащих суицидальный ген тимидинкиназы и проводится оценка эффективности такого подхода на клеточных и тканевых культурах, полученных из биопсий опухолевой ткани головного мозга человека, имеющих разный мутационный профиль. Глиомы являются наиболее злокачественными опухолями головного мозга. В России они встречаются в 10-13 случаев на 100 тыс. населения в год, при этом 30% глиом идентифицируются уже на поздних стадиях. Терапия глиом включает в себя хирургическую резекцию опухоли с последующей химиотерапией темозоломидом и радиотерапией. Однако этот подход, являющийся «золотым стандартом» не всегда эффективен, так как не учитывает молекулярный ландшафт опухоли и ее восприимчивость к химио- и радиотерапии. Несмотря на совершенствование методов диагностики, хирургической и химиолучевой терапии медиана общей выживаемости пациентов с диагнозом глиома составляет 1,5 года, что делает крайне востребованными поиски более эффективных и быстрых методов диагностики и лечения глиом. На образцах биопсий глиом человека проводится мутационное профилирование генов IDH1 и IDH2, TP53, ATRX, BRAF и EGFR, определяющих степень злокачественности, патогенез и послеоперационную терапию глиом. Помимо этого, лабораторией создаются лентивирусные конструкции, содержащие суицидальный ген тимидинкиназы, активируемый ганцикловиром, который планируется использовать как более эффективный терапевтический подход, имеющий низкий побочный эффект. Результаты данного исследования формируют технологическую платформу для создания и производства оригинальных отечественных препаратов нового класса в отношении глиом — онколитических вирусов, несущих суицидальный ген тимидинкиназы. Кроме того, анализ мутационного профиля глиом позволяет оперативно взаимодействовать с врачами онкологами для адекватной клинической интерпретации, установления точного диагноза и назначения персонифицированной терапии. Работа проводится совместно с отделением нейрохирургии ГБУЗ КО «Областная клиническая больница», Калининград

Создание и оценка онколитических вирусных конструкций для терапии глиом на основе мутационного профиля

В рамках исследования создается перспективный подход для лечения глиом на основе онколитических вирусов, содержащих суицидальный ген тимидинкиназы и проводится оценка эффективности такого подхода на клеточных и тканевых культурах, полученных из биопсий опухолевой ткани головного мозга человека, имеющих разный мутационный профиль.

Глиомы являются наиболее злокачественными опухолями головного мозга. В России они встречаются в 10-13 случаев на 100 тыс. населения в год, при этом 30% глиом идентифицируются уже на поздних стадиях. Терапия глиом включает в себя хирургическую резекцию опухоли с последующей химиотерапией темозоломидом и радиотерапией. Однако этот подход, являющийся «золотым стандартом» не всегда эффективен, так как не учитывает молекулярный ландшафт опухоли и ее восприимчивость к химио- и радиотерапии. Несмотря на совершенствование методов диагностики, хирургической и химиолучевой терапии медиана общей выживаемости пациентов с диагнозом глиома составляет 1,5 года, что делает крайне востребованными поиски более эффективных и быстрых методов диагностики и лечения глиом.

На образцах биопсий глиом человека проводится мутационное профилирование генов IDH1 и IDH2, TP53, ATRX, BRAF и EGFR, определяющих степень злокачественности, патогенез и послеоперационную терапию глиом. Помимо этого, лабораторией создаются лентивирусные конструкции, содержащие суицидальный ген тимидинкиназы, активируемый ганцикловиром, который планируется использовать как более эффективный терапевтический подход, имеющий низкий побочный эффект.

Результаты данного исследования формируют технологическую платформу для создания и производства оригинальных отечественных препаратов нового класса в отношении глиом — онколитических вирусов, несущих суицидальный ген тимидинкиназы. Кроме того, анализ мутационного профиля глиом позволяет оперативно взаимодействовать с врачами онкологами для адекватной клинической интерпретации, установления точного диагноза и назначения персонифицированной терапии.

Работа проводится совместно с отделением нейрохирургии ГБУЗ КО «Областная клиническая больница», Калининград

Поиск и анализ персонифицированных алгоритмов ранней диагностики предраковых состояний шейки матки
В исследовании проводится поиск ранних диагностических предикторов предраковых состояний шейки матки на основе типа ВПЧ, изменений состава влагалищной микробиоты, идентифицированных соматических мутаций и результатов жидкостной биопсии. Рак шейки матки (РШМ) уверенно занимает 3-е место среди впервые выявленных онкологических заболеваний в мире, а в России заболеваемость РШМ одна из самых высоких в Европе, при этом до 40% случаев заболевания выявляются на поздних стадиях, которые с трудом поддаются лечению. Профилактика РШМ включает обязательную вакцинацию против ВПЧ в подростковом возрасте, цитологический скрининг и ВПЧ тестирование. Несмотря на доказанную превентивную роль вакцин против онкогенных ВПЧ, внедрение вакцинации в национальный календарь прививок до сих пор не получило распространения на всей территории РФ; вакцинация также не предполагается у взрослых женщин. Кроме того, у населения в целом существует скепсис относительно эффективности и безопасности вакцин, что в целом затрудняет распространение вакцинации у подростков. В научной литературе долгое время доминировала гипотеза о ВПЧ как одной из главных причин развития РШМ, однако появляющиеся последнее время убедительные данные о роли дисбиоза и нарушений состава микробиоты влагалища, а также «скрытых» мутаций в эпителиальных клетках шейки матки в процессах индукции канцерогенеза ставят под сомнение исключительную роль ВПЧ в развитии РШМ. В рамках проекта проводится анализ типа ВПЧ (в т.ч. высокого онкогенного риска типы 16,18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 и 68), состав микробиоты, а также определяются мутации следующих генов: PIK3CA, MAPK1, ERBB2, FBXW7, AKT1, KRAS, KLF5, EP300, PLAU, PLAUR, TP53, BRCA. Идентификация факторов, ассоциированных с высоким риском развития РШМ позволит оптимизировать процессы первичного скрининга и выработает персонифицированный алгоритм селекции и последующего наблюдения женщин с аномальными результатами первичного скрининга. Работа проводится совместно с врачами ГБУЗ «Центр специализированных видов медицинской помощи» Калининградской области, Калининград

Поиск и анализ персонифицированных алгоритмов ранней диагностики предраковых состояний шейки матки

В исследовании проводится поиск ранних диагностических предикторов предраковых состояний шейки матки на основе типа ВПЧ, изменений состава влагалищной микробиоты, идентифицированных соматических мутаций и результатов жидкостной биопсии.

Рак шейки матки (РШМ) уверенно занимает 3-е место среди впервые выявленных онкологических заболеваний в мире, а в России заболеваемость РШМ одна из самых высоких в Европе, при этом до 40% случаев заболевания выявляются на поздних стадиях, которые с трудом поддаются лечению. Профилактика РШМ включает обязательную вакцинацию против ВПЧ в подростковом возрасте, цитологический скрининг и ВПЧ тестирование. Несмотря на доказанную превентивную роль вакцин против онкогенных ВПЧ, внедрение вакцинации в национальный календарь прививок до сих пор не получило распространения на всей территории РФ; вакцинация также не предполагается у взрослых женщин. Кроме того, у населения в целом существует скепсис относительно эффективности и безопасности вакцин, что в целом затрудняет распространение вакцинации у подростков. В научной литературе долгое время доминировала гипотеза о ВПЧ как одной из главных причин развития РШМ, однако появляющиеся последнее время убедительные данные о роли дисбиоза и нарушений состава микробиоты влагалища, а также «скрытых» мутаций в эпителиальных клетках шейки матки в процессах индукции канцерогенеза ставят под сомнение исключительную роль ВПЧ в развитии РШМ.

В рамках проекта проводится анализ типа ВПЧ (в т.ч. высокого онкогенного риска типы 16,18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 и 68), состав микробиоты, а также определяются мутации следующих генов: PIK3CA, MAPK1, ERBB2, FBXW7, AKT1, KRAS, KLF5, EP300, PLAU, PLAUR, TP53, BRCA.

Идентификация факторов, ассоциированных с высоким риском развития РШМ позволит оптимизировать процессы первичного скрининга и выработает персонифицированный алгоритм селекции и последующего наблюдения женщин с аномальными результатами первичного скрининга.

Работа проводится совместно с врачами ГБУЗ «Центр специализированных видов медицинской помощи» Калининградской области, Калининград

Оценка биологической активности химических соединений направленного протеолиза (PROTAC) Тау-белка для терапии болезни Альцгеймера
Направленный протеолиз белков-мишеней, участвующих в развитии патологических нейродегенеративных процессов, является новой эффективной стратегией лекарственной терапии заболеваний, приводящих к угасанию когнитивных функций у человека. Механизм действия системы PROTAC (Proteolysis Targeting Chimeras) основан на таргетном связывании малых молекул с целевым белком и быстрой деградацией таких комплексов в протеасомах. Scopus, Web of Science Проект предусматривает анализ библиотеки синтезированных соединений (малых молекул), механизм действия которых связан с направленным протеолизом Тау-белка как основной патогенетической мишени гибели нейронов головного мозга и развивающейся вследствие этого нейродегенерацией. Комплексная оценка таких соединений на нейрональных культурах in vitro, тканевых эксплантных моделях ex vivo, а также животных моделях болезни Альцгеймера in vivo позволит выявить наиболее эффективные соединения, обладающие низкой токсичностью, а для решения проблемы преодоления ГЭБ используются подходы, связанные с конъюгированием синтезированных молекул с липофильными частицами. Создание новых эффективных препаратов для терапии нейродегенеративных заболеваний, а также импортозамещение иностранных аналогов является стратегически важной задачей развития биомедицинской химии в Российской Федерации. Работа реализуется совместно с к.х.н., доцентом Высшей школы живых систем Чупахиным Евгением Геннадьевичем

Оценка биологической активности химических соединений направленного протеолиза (PROTAC) Тау-белка для терапии болезни Альцгеймера

Направленный протеолиз белков-мишеней, участвующих в развитии патологических нейродегенеративных процессов, является новой эффективной стратегией лекарственной терапии заболеваний, приводящих к угасанию когнитивных функций у человека. Механизм действия системы PROTAC (Proteolysis Targeting Chimeras) основан на таргетном связывании малых молекул с целевым белком и быстрой деградацией таких комплексов в протеасомах.

Scopus, Web of Science

Проект предусматривает анализ библиотеки синтезированных соединений (малых молекул), механизм действия которых связан с направленным протеолизом Тау-белка как основной патогенетической мишени гибели нейронов головного мозга и развивающейся вследствие этого нейродегенерацией. Комплексная оценка таких соединений на нейрональных культурах in vitro, тканевых эксплантных моделях ex vivo, а также животных моделях болезни Альцгеймера in vivo позволит выявить наиболее эффективные соединения, обладающие низкой токсичностью, а для решения проблемы преодоления ГЭБ используются подходы, связанные с конъюгированием синтезированных молекул с липофильными частицами.

Создание новых эффективных препаратов для терапии нейродегенеративных заболеваний, а также импортозамещение иностранных аналогов является стратегически важной задачей развития биомедицинской химии в Российской Федерации.

Работа реализуется совместно с к.х.н., доцентом Высшей школы живых систем Чупахиным Евгением Геннадьевичем

Разработка и создание диагностической платформы оценки угасания когнитивных функций мозга при старении на основе генетических и эпигенетических маркеров
В проекте проводится поиск и валидация генетических и эпигенетических маркеров, ассоциированных с высоким риском раннего угасания когнитивных функций мозга при старении и/или вследствие перенесенного COVID-19. На основе полученных данных составляется панель маркеров для последующего внедрения в медицинскую практику. По данным ВОЗ, в России на сегодняшний день (2022) зарегистрировано более 21 млн случаев заболевания COVID-19. После перенесенной инфекции у пациентов часто развиваются когнитивные нарушения, молекулярные и клеточные механизмы которых не установлены. Соответственно, терапевтических стратегий для минимизации отдаленных эффектов COVID-19 на когнитивные функции пока не предложено, и актуальность исследований в этой области очень высока. Предполагается, что по механизмы постковидного угасания когнитивных функций похожи на те, что происходят при болезни Альцгеймера. В поисках вариантов генов, ассоциированных с когнитивными нарушениями, проводится генотипирование отдельных полиморфизмов / мутаций генов, а также впервые исследуется митохондриальный геном. Проводится анализ метилирования ряда CpG-сайтов ДНК у здоровых людей, который позволит смоделировать на основании таких меток «эпигенетические часы», пригодные для определения биологического возраста, и оценить возможность их использования для характеризации когнитивных нарушений у людей, перенесших или не перенесших COVID-19. Проект востребован практическим здравоохранением для оценки риска развития когнитивных нарушений и определения биологического возраста с целью выявления риска потери трудоспособности и преждевременной смерти, а составление полученной базы метаданных и ее последующий биоинформатический анализ позволяют выявить участвующие в патогенезе когнитивных расстройств мишени, пригодные для терапевтического воздействия. Проект реализуется совместно с коллегами из Лаборатории функциональной геномики сердечно-сосудистых заболеваний ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии имени академика Е. И. Чазова» МЗ РФ, Москва

Разработка и создание диагностической платформы оценки угасания когнитивных функций мозга при старении на основе генетических и эпигенетических маркеров

В проекте проводится поиск и валидация генетических и эпигенетических маркеров, ассоциированных с высоким риском раннего угасания когнитивных функций мозга при старении и/или вследствие перенесенного COVID-19. На основе полученных данных составляется панель маркеров для последующего внедрения в медицинскую практику.

По данным ВОЗ, в России на сегодняшний день (2022) зарегистрировано более 21 млн случаев заболевания COVID-19. После перенесенной инфекции у пациентов часто развиваются когнитивные нарушения, молекулярные и клеточные механизмы которых не установлены. Соответственно, терапевтических стратегий для минимизации отдаленных эффектов COVID-19 на когнитивные функции пока не предложено, и актуальность исследований в этой области очень высока. Предполагается, что по механизмы постковидного угасания когнитивных функций похожи на те, что происходят при болезни Альцгеймера.

В поисках вариантов генов, ассоциированных с когнитивными нарушениями, проводится генотипирование отдельных полиморфизмов / мутаций генов, а также впервые исследуется митохондриальный геном. Проводится анализ метилирования ряда CpG-сайтов ДНК у здоровых людей, который позволит смоделировать на основании таких меток «эпигенетические часы», пригодные для определения биологического возраста, и оценить возможность их использования для характеризации когнитивных нарушений у людей, перенесших или не перенесших COVID-19.

Проект востребован практическим здравоохранением для оценки риска развития когнитивных нарушений и определения биологического возраста с целью выявления риска потери трудоспособности и преждевременной смерти, а составление полученной базы метаданных и ее последующий биоинформатический анализ позволяют выявить участвующие в патогенезе когнитивных расстройств мишени, пригодные для терапевтического воздействия.

Проект реализуется совместно с коллегами из Лаборатории функциональной геномики сердечно-сосудистых заболеваний ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии имени академика Е. И. Чазова» МЗ РФ, Москва

Поиск донозологических маркеров стресса в организме здоровых людей
В рамках контролируемого клинического исследования проводится поиск и анализ маркеров дизадаптационных сдвигов метаболических процессов в организме у молодежи Калининградской области во время их адаптации к обучению. Калининградская область — самый западный регион России, имеющий уникальный морской климат, сочетающий в себе высокую влажность воздуха, затяжные межсезонные дожди и малое количество солнечных дней в году. При этом регион является привлекательным местом для переезда молодежи с целью получения высшего образования или релокации ради карьерных перспектив, однако в первое время после переезда на здоровье студентов могут влиять многие факторы: высокая учебная нагрузка, потребность в климатической адаптации, а также смена пищевого поведения. Помимо этого, современное университетское образование демонстрирует устойчивую тенденцию к увеличению учебной нагрузки и, как следствие, к более высокому уровню стресса. Проект предусматривает оценку и сравнение комплекса показателей в разные промежутки времени у студентов, приехавших из других регионов России, а также родившихся в Калининградской области, для идентификации ключевых параметров, изменения которых ассоциированы с риском развития нарушений здоровья: Проводится оценка психоэмоционального состояния студентов для определения тревожности и депрессии Определяется состав буккальной микробиоты Оценивается содержание витаминов С, D, B12 и основных минералов — кальция и железа в сыворотке крови Определяется уровень стресса по содержанию кортизола в крови Проводится анализ экспрессии гена p16 в ядросодержащих клетках крови как маркера сенесцентности/истощения клеток иммунной системы Исследование позволит выявить значимые критерии донозологической диагностики нарушений здоровья молодежи в периоды максимального стресса по клинико-биохимическим показателям и состоянию микробиоты, а также разработать персонифицированные стратегии профилактики и коррекции таких состояний. Это комплексный междисциплинарный проект, руководителем которого является доцент кафедры организации общественного здоровья и здравоохранения Высшей школы медицины, проводимый совместно с Центром клинических исследований, Центром иммунологии и клеточных биотехнологий, Клинико-диагностическим центром БФУ, сотрудниками лаборатории синтетической биологии Высшей школы живых систем и другими подразделениями.

Поиск донозологических маркеров стресса в организме здоровых людей

В рамках контролируемого клинического исследования проводится поиск и анализ маркеров дизадаптационных сдвигов метаболических процессов в организме у молодежи Калининградской области во время их адаптации к обучению.

Калининградская область — самый западный регион России, имеющий уникальный морской климат, сочетающий в себе высокую влажность воздуха, затяжные межсезонные дожди и малое количество солнечных дней в году. При этом регион является привлекательным местом для переезда молодежи с целью получения высшего образования или релокации ради карьерных перспектив, однако в первое время после переезда на здоровье студентов могут влиять многие факторы: высокая учебная нагрузка, потребность в климатической адаптации, а также смена пищевого поведения. Помимо этого, современное университетское образование демонстрирует устойчивую тенденцию к увеличению учебной нагрузки и, как следствие, к более высокому уровню стресса.

Проект предусматривает оценку и сравнение комплекса показателей в разные промежутки времени у студентов, приехавших из других регионов России, а также родившихся в Калининградской области, для идентификации ключевых параметров, изменения которых ассоциированы с риском развития нарушений здоровья:

Проводится оценка психоэмоционального состояния студентов для определения тревожности и депрессии
Определяется состав буккальной микробиоты
Оценивается содержание витаминов С, D, B12 и основных минералов — кальция и железа в сыворотке крови
Определяется уровень стресса по содержанию кортизола в крови
Проводится анализ экспрессии гена p16 в ядросодержащих клетках крови как маркера сенесцентности/истощения клеток иммунной системы

Исследование позволит выявить значимые критерии донозологической диагностики нарушений здоровья молодежи в периоды максимального стресса по клинико-биохимическим показателям и состоянию микробиоты, а также разработать персонифицированные стратегии профилактики и коррекции таких состояний.

Это комплексный междисциплинарный проект, руководителем которого является доцент кафедры организации общественного здоровья и здравоохранения Высшей школы медицины, проводимый совместно с Центром клинических исследований, Центром иммунологии и клеточных биотехнологий, Клинико-диагностическим центром БФУ, сотрудниками лаборатории синтетической биологии Высшей школы живых систем и другими подразделениями.

Сотрудники